1977年，首次出演话剧《枫叶红了的时候》，在其中饰陆峥嵘。1984年，在中央电视台春节联欢晚会表演哑剧《淋浴》，这也是他首次登上春晚舞台1985年，游本昌出演电视剧《济公》，因表演诙谐自如而走红，凭借在剧中的演绎，他获得第4届中国电视金鹰奖最佳男主角。

1994年创办北京本昌文化艺术传播中心。此后，游本昌又先后出演《济公活佛》《济公游记》等电视剧作品。2000年出演哑剧《游先生哑然一笑》,希望借此唤起人们对于哑剧的重视。

2009年，自导自演电视剧《了凡》2010年到2012年，先后在《刀剑笑》《剑雨》《画皮2》等商业电影中客串演出。2021年12月，荣获中国国家话剧院“终身荣耀艺术家”称号。